傳統的藥物研發高度依賴藥化專家的個人經驗與創造力，不可避免地存在周期長、成本高、成功率低等問題。一個創新藥從研發到最后上市，需要花費數十億美元和10~15年的時間 。鑒于種種痛點，如何將人工智能（AI）藥物研發新范式應用于藥物研發領域是制藥行業一直以來探索的革新方向。隨著近年來AI在各個領域的巨大成功，基于AI的藥物研發勢必成為醫藥行業的革命性力量，有望從根本上改變傳統的試錯藥物設計流程，基于AI的藥物設計流程如圖1所示。
圖(tu)1. AI可(ke)以通過不同的(de)方式進行藥物(wu)開發，包括藥物(wu)篩選、多(duo)向藥理學(xue)、藥物(wu)再(zai)純化、化學(xue)合成(cheng)、藥物(wu)設計等
目前，基(ji)(ji)于AI的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)藥(yao)物(wu)(wu)(wu)設(she)(she)計(ji)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)確(que)取得了(le)可喜的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)進展。例如Insilico Medicine應用(yong)深度(du)學習(xi)技術(shu)，發現(xian)了(le)強效的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)DDR1抑制劑。英國Exscienceia公(gong)司開(kai)發了(le)世界上(shang)第(di)一(yi)個AI設(she)(she)計(ji)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)藥(yao)物(wu)(wu)(wu)(-1181)，于2020年進入(ru)第(di)I期臨(lin)(lin)床(chuang)試(shi)驗(yan)，2021年又開(kai)發了(le)另外兩(liang)種(zhong)(zhong)臨(lin)(lin)床(chuang)試(shi)驗(yan)藥(yao)物(wu)(wu)(wu)。DeepMind的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)AlphaFold 則是(shi)(shi)另一(yi)個革(ge)命性(xing)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)突破。其(qi)前所未有(you)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)結構(gou)預(yu)測精度(du)可以對基(ji)(ji)于結構(gou)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)藥(yao)物(wu)(wu)(wu)設(she)(she)計(ji)產生潛在(zai)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)影響(xiang)，特別是(shi)(shi)對于尚未從結構(gou)上(shang)解(jie)決的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)新(xin)靶點。盡管在(zai)以AI為基(ji)(ji)礎(chu)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)藥(yao)物(wu)(wu)(wu)開(kai)發方(fang)面(mian)取得了(le)上(shang)述令人(ren)興(xing)奮的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)成(cheng)果，但我(wo)們仍然無(wu)法(fa)確(que)定這些早期成(cheng)果能否轉化(hua)為更有(you)效、成(cheng)功率較高(gao)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)藥(yao)物(wu)(wu)(wu)。藥(yao)物(wu)(wu)(wu)開(kai)發中的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)關鍵問題是(shi)(shi)候(hou)選分(fen)子在(zai)臨(lin)(lin)床(chuang)試(shi)驗(yan)中的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)失敗。提高(gao)臨(lin)(lin)床(chuang)試(shi)驗(yan)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)成(cheng)功率可以說(shuo)是(shi)(shi)降低總成(cheng)本的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)最深刻因素，超過(guo)其(qi)他階(jie)段的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)節省。主要挑戰(zhan)是(shi)(shi)識別不僅有(you)效而(er)且不會引(yin)起毒(du)性(xing)和(he)(he)其(qi)他意(yi)想不到的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)副作用(yong)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)候(hou)選分(fen)子。AI如何(he)對此有(you)所幫助?我(wo)們需要重新(xin)思考如何(he)將AI納(na)入(ru)藥(yao)物(wu)(wu)(wu)開(kai)發途徑(jing)。在(zai)這方(fang)面(mian)，我(wo)們強調兩(liang)種(zhong)(zhong)范式，即主動學習(xi)和(he)(he)可解(jie)釋的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)AI，作為基(ji)(ji)于AI的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)藥(yao)物(wu)(wu)(wu)發展的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)未來(lai)方(fang)向。作為一(yi)種(zhong)(zhong)數(shu)(shu)據驅動的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)方(fang)法(fa)，基(ji)(ji)于AI的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)藥(yao)物(wu)(wu)(wu)研(yan)發的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)優(you)勢在(zai)于能夠挖掘大規模數(shu)(shu)據并提取對人(ren)類來(lai)說(shuo)可能不太顯著或過(guo)于復雜的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)模式。因此，如何(he)真正利用(yong)數(shu)(shu)據的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)價值是(shi)(shi)構(gou)建成(cheng)功的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)AI模型的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)關鍵。將AI用(yong)于藥(yao)物(wu)(wu)(wu)開(kai)發過(guo)程(cheng)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)一(yi)個常規和(he)(he)流(liu)行(xing)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)范式是(shi)(shi)，從實驗(yan)數(shu)(shu)據(例如量篩(shai)選、試(shi)驗(yan)/動物(wu)(wu)(wu)驗(yan)證(zheng)數(shu)(shu)據)中線性(xing)調用(yong)AI模型，以方(fang)便預(yu)測。
圖2.傳(chuan)統的基于AI的藥物研發范式(shi)，AI與數據生成以線性方(fang)式(shi)連接
在(zai)(zai)這(zhe)(zhe)種范(fan)式中(zhong)，AI模(mo)型通常被用來篩選(xuan)潛在(zai)(zai)分(fen)子的(de)(de)虛(xu)(xu)擬庫(ku)，并預(yu)測那(nei)些可能具(ju)有(you)理(li)想特(te)(te)性(xing)的(de)(de)虛(xu)(xu)擬庫(ku)，這(zhe)(zhe)些特(te)(te)性(xing)可以(yi)通過(guo)下游實(shi)驗加以(yi)驗證。這(zhe)(zhe)種線性(xing)范(fan)式的(de)(de)主要局限在(zai)(zai)于(yu)新發現的(de)(de)效率：模(mo)型的(de)(de)預(yu)測雖然具(ju)有(you)潛在(zai)(zai)的(de)(de)信息，但直到實(shi)驗驗證才是(shi)(shi)"受過(guo)訓練(lian)的(de)(de)猜測"。不(bu)幸的(de)(de)是(shi)(shi)，用高通量篩選(xuan)的(de)(de)巨(ju)大努力來徹底驗證預(yu)測模(mo)型往(wang)往(wang)是(shi)(shi)不(bu)可行的(de)(de)。為了應對這(zhe)(zhe)一挑戰，逐漸得到認(ren)可的(de)(de)一個很有(you)前途(tu)的(de)(de)解決方案是(shi)(shi)主動學(xue)習(xi)，它(ta)是(shi)(shi)AI的(de)(de)一個子領域，將數據和計算緊密結(jie)合起來，以(yi)改進(jin)預(yu)測模(mo)型。主動學(xue)習(xi)將傳統的(de)(de)基于(yu)AI的(de)(de)發展(zhan)從線性(xing)過(guo)程轉變為迭(die)代范(fan)式如圖3所(suo)示。
圖3.基于AI的藥物開發主動學習范(fan)式，AI與數據生成(cheng)形成(cheng)迭(die)代(dai)反饋回路
主動學習不是(shi)將AI和(he)實(shi)(shi)驗生(sheng)物學作(zuo)為過程中的(de)(de)(de)孤(gu)立(li)工具，而是(shi)在(zai)兩者之(zhi)(zhi)間創建一(yi)(yi)(yi)(yi)個(ge)相互告知(zhi)的(de)(de)(de)互動反饋回(hui)路，以(yi)(yi)改善整體(ti)結(jie)果(guo)。例如，在(zai)對(dui)初始公共數(shu)(shu)據(ju)集(ji)進行(xing)(xing)訓(xun)練(lian)并(bing)預(yu)測(ce)(ce)(ce)虛擬庫中分子(zi)的(de)(de)(de)性質后，AI模(mo)型可(ke)(ke)能會通過提出少數(shu)(shu)分子(zi)，包(bao)括預(yu)期(qi)成功的(de)(de)(de)分子(zi)和(he)預(yu)期(qi)失敗的(de)(de)(de)分子(zi)來規劃下(xia)一(yi)(yi)(yi)(yi)步的(de)(de)(de)步驟，以(yi)(yi)便進行(xing)(xing)實(shi)(shi)驗驗證(zheng)。使(shi)主動學習具有(you)吸引力的(de)(de)(de)是(shi)藥(yao)物可(ke)(ke)以(yi)(yi)迭(die)代(dai)(dai)地(di)利用(yong)AI生(sheng)成的(de)(de)(de)假設(she)(she)設(she)(she)計并(bing)執行(xing)(xing)下(xia)一(yi)(yi)(yi)(yi)輪實(shi)(shi)驗的(de)(de)(de)迭(die)代(dai)(dai)循(xun)環：AI模(mo)型可(ke)(ke)以(yi)(yi)先推薦分子(zi)進行(xing)(xing)合(he)成和(he)驗證(zheng)，驗證(zheng)結(jie)果(guo)再用(yong)于進一(yi)(yi)(yi)(yi)步修正或(huo)加(jia)強模(mo)型的(de)(de)(de)預(yu)測(ce)(ce)(ce)能力，模(mo)型的(de)(de)(de)新(xin)(xin)預(yu)測(ce)(ce)(ce)告知(zhi)另一(yi)(yi)(yi)(yi)個(ge)測(ce)(ce)(ce)試(shi)和(he)分析(xi)周期(qi)。這(zhe)些數(shu)(shu)據(ju)計算相互作(zuo)用(yong)從而更有(you)效地(di)指導(dao)藥(yao)物開發(fa)者發(fa)現(xian)具有(you)理想性質的(de)(de)(de)新(xin)(xin)分子(zi)。此(ci)外，數(shu)(shu)據(ju)計算循(xun)環還(huan)允(yun)許生(sheng)成專門針對(dui)AI應用(yong)程序的(de)(de)(de)數(shu)(shu)據(ju)。相比之(zhi)(zhi)下(xia)，現(xian)有(you)數(shu)(shu)據(ju)存在(zai)與數(shu)(shu)量或(huo)質量相關的(de)(de)(de)局限性，可(ke)(ke)能并(bing)不適用(yong)于每(mei)一(yi)(yi)(yi)(yi)種AI算法。許多AI驅動的(de)(de)(de)藥(yao)物發(fa)現(xian)公司，如Insitro已經將AI與數(shu)(shu)據(ju)生(sheng)成結(jie)合(he)起來以(yi)(yi)發(fa)現(xian)新(xin)(xin)的(de)(de)(de)治療藥(yao)物，而不是(shi)將其(qi)中一(yi)(yi)(yi)(yi)個(ge)放在(zai)另一(yi)(yi)(yi)(yi)個(ge)優先位置上。
除了(le)能(neng)夠充(chong)分(fen)挖掘數據的(de)(de)價值之(zhi)外，這種范式的(de)(de)另一(yi)個優點是AI與人類智能(neng)之(zhi)間的(de)(de)協同作用，醫學化學家可以引導AI更精確和更有創(chuang)造性，AI可以增強專家發(fa)(fa)現改進(jin)和新穎藥物(wu)(wu)的(de)(de)能(neng)力。然而，這需要對(dui)人類具有解(jie)釋力的(de)(de)AI模型(xing)，即揭(jie)示預測背后的(de)(de)內在理據。由(you)于(yu)AI支(zhi)持的(de)(de)藥物(wu)(wu)設計(ji)是一(yi)個高(gao)疊(die)層決策問(wen)題，因此，盡管(guan)模型(xing)的(de)(de)預測精度令(ling)人印象深刻，但對(dui)模型(xing)做(zuo)出一(yi)定(ding)預測的(de)(de)原(yuan)因的(de)(de)解(jie)釋卻要求很高(gao)。將機理可解(jie)釋性模型(xing)與高(gao)精度模型(xing)相結(jie)合(he)是AI加速藥物(wu)(wu)發(fa)(fa)現的(de)(de)關鍵。
了解成功的AI設計(ji)分子(zi)(zi)的機理(li)解釋將(jiang)(jiang)引(yin)導未來(lai)(lai)的藥(yao)物設計(ji)。設計(ji)新(xin)藥(yao)本質上是(shi)一(yi)個通過改變(bian)分子(zi)(zi)結(jie)構(gou)來(lai)(lai)優化藥(yao)理(li)活性(xing)的問(wen)題，識別與之(zhi)相關的結(jie)構(gou)元(yuan)素至關重要。例如，在(zai)基(ji)(ji)(ji)于AI的抗(kang)(kang)(kang)體(ti)設計(ji)中(zhong)，一(yi)個揭開(kai)抗(kang)(kang)(kang)體(ti)與抗(kang)(kang)(kang)原(yuan)殘基(ji)(ji)(ji)之(zhi)間存(cun)在(zai)相互作用的模型(xing)將(jiang)(jiang)解釋高性(xing)能抗(kang)(kang)(kang)體(ti)的結(jie)構(gou)基(ji)(ji)(ji)礎(chu)。
大多(duo)數現代AI模(mo)型，如(ru)深度(du)，都是“黑匣子(zi)”，回避了人(ren)腦的(de)(de)可(ke)達性(xing)(xing)，這可(ke)能會妨礙科學(xue)家評估(gu)AI生成假設(she)的(de)(de)新(xin)穎性(xing)(xing)或可(ke)靠性(xing)(xing)。以Insilico公司AI發現的(de)(de)DDR1抑制(zhi)(zhi)劑為例(li)：發現該(gai)化(hua)合(he)物與(yu)市售(shou)藥物Ponanib高度(du)相似。Ponatinib是一(yi)種(zhong)DDR1抑制(zhi)(zhi)劑，針對(dui)許(xu)多(duo)其他激酶，由于其潛在的(de)(de)副作用，被美國FDA給出(chu)(chu)盒裝警告(gao)。鑒于其與(yu)Ponatinib的(de)(de)驚人(ren)相似性(xing)(xing)，Insilico化(hua)合(he)物的(de)(de)選擇(ze)性(xing)(xing)和安全性(xing)(xing)應該(gai)受到(dao)質疑(yi)。這個例(li)子(zi)突(tu)出(chu)(chu)了AI模(mo)型的(de)(de)可(ke)解(jie)釋性(xing)(xing)和透(tou)明性(xing)(xing)對(dui)于藥物發現的(de)(de)重要性(xing)(xing)。
圖4. AI發現新(xin)DDR1抑制劑工作流程以及(ji)優勢化合物結構
最好的(de)(de)(de)是，AI模型(xing)應(ying)該揭(jie)示(shi)它(ta)如何達到特(te)定(ding)的(de)(de)(de)預(yu)測，例如，基于哪些數據集來(lai)訓練分子。了解AI預(yu)測的(de)(de)(de)洞察力(li)和邏輯性，將有助于科(ke)學(xue)家(jia)避免錯(cuo)誤原因的(de)(de)(de)正確預(yu)測，揭(jie)示(shi)對(dui)人類心靈過于微妙的(de)(de)(de)警示(shi)。可解釋(shi)AI是共(gong)同(tong)體(ti)中一個活躍的(de)(de)(de)方向，它(ta)在藥物開發中的(de)(de)(de)應(ying)用將有利于創造(zao)AI、實驗(yan)生物學(xue)和人類反(fan)饋的(de)(de)(de)迭代(dai)循環。
幾十年來，藥物開(kai)發一直(zhi)都(dou)費時費力，且(qie)費用(yong)昂貴。AI令人印象深刻突破使我們的(de)(de)思維(wei)定勢轉(zhuan)向設計藥物的(de)(de)新范式。我們預計，未(wei)來十年基于(yu)AI的(de)(de)藥物開(kai)發將(jiang)呈現出可(ke)解釋(shi)性(xing)AI方法(fa)和(he)主(zhu)動(dong)學習算法(fa)的(de)(de)深度介(jie)入，這些(xie)方法(fa)迭代地改(gai)進(jin)(jin)工作流(liu)程，產生(sheng)科學家(jia)可(ke)以(yi)對藥物開(kai)發的(de)(de)每一個(ge)階段進(jin)(jin)行監控、分析和(he)理解的(de)(de)可(ke)解釋(shi)性(xing)見解。
圖5.部分國(guo)內AI制藥公司融資(zi)情況
2006年以來，在高性(xing)能計算和深(shen)度學習的推動下，人(ren)工(gong)智能發展迅速，進入第三次浪潮(chao)，開始(shi)廣泛應用于圖像分類、、知識(shi)問答、人(ren)機(ji)對弈、等領域。也促使很多創業(ye)公(gong)司以及互聯網(wang)科(ke)技企業(ye)開始(shi)探索人(ren)工(gong)智能在藥(yao)物(wu)研發中(zhong)的應用。全球各大藥(yao)企紛(fen)(fen)紛(fen)(fen)布局(ju)AI藥(yao)物(wu)研發，一些(xie)AI藥(yao)物(wu)研發公(gong)司借助(zhu)這股浪潮(chao)紛(fen)(fen)紛(fen)(fen)開啟上市之路。
國(guo)內AI制藥(yao)(yao)公司投資(zi)熱度也不斷高漲(zhang)，多家公司兩輪融(rong)資(zi)時間間隔(ge)不超(chao)過(guo)一年，如晶技從(cong)成立以來，已(yi)累(lei)計完(wan)成 6輪融(rong)資(zi)，其(qi)中(zhong)C 輪在當(dang)時創下全球AI藥(yao)(yao)物研發(fa)領域單筆融(rong)資(zi)額的(de)最高紀錄。互聯網(wang)科技巨頭也紛(fen)紛(fen)布(bu)局AI制藥(yao)(yao)領域，如阿里巴巴、騰訊、字(zi)節跳動、百度、華為，他(ta)們(men)依托自己的(de)云計算服務平臺，自主研發(fa)AI藥(yao)(yao)物設計算法(fa)，阿里在基(ji)因測(ce)序以及醫(yi)學(xue)診(zhen)斷方(fang)面(mian)表現(xian)出(chu)優勢，騰訊在MET預測(ce)和分(fen)子合成路線預測(ce)方(fang)面(mian)的(de)技術也日趨完(wan)善，國(guo)內的(de)AI制藥(yao)(yao)公司正處于萌發(fa)和快速(su)成長階段。
2020-2021上(shang)市的AI/計(ji)算制(zhi)藥(yao)公司匯(hui)總
隨著各大AI制藥公司的(de)(de)(de)(de)(de)(de)茁壯成長(chang)，以及(ji)云(yun)計(ji)算平臺技術的(de)(de)(de)(de)(de)(de)進(jin)步，我們相信未來AI制藥一(yi)定會(hui)有著巨大的(de)(de)(de)(de)(de)(de)進(jin)步。這里我們再一(yi)次(ci)提(ti)及(ji)基于的(de)(de)(de)(de)(de)(de)AlphaFold2，它(ta)被科學家認為(wei)是AI技術在量變到質變的(de)(de)(de)(de)(de)(de)一(yi)場(chang)革(ge)命(ming)。過去(qu)半個多世紀，生物學家主要利(li)用X射線(xian)晶體(ti)學或冷凍(dong)電鏡（cryo-EM）等實驗技術來破(po)譯蛋白(bai)質的(de)(de)(de)(de)(de)(de)三維結(jie)(jie)構(gou)。這些(xie)方法耗時長(chang)，失敗率高。如(ru)今，人類(lei)已經發現生命(ming)體(ti)內存在2億多個蛋白(bai)質，而其中只有約17萬蛋白(bai)質的(de)(de)(de)(de)(de)(de)結(jie)(jie)構(gou)經實驗破(po)解。AlphaFold2的(de)(de)(de)(de)(de)(de)問(wen)世，在一(yi)年之內就實現了預測這些(xie)蛋白(bai)質中58%的(de)(de)(de)(de)(de)(de)結(jie)(jie)構(gou)，因為(wei)無固定結(jie)(jie)構(gou)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)氨基酸比例很大，58%的(de)(de)(de)(de)(de)(de)結(jie)(jie)構(gou)預測已經接近(jin)極限了。
諸如北鯤云這類易用、快速、經濟的云超算平臺的普及，越來越多的藥物研發工作者可以非常方便地使用到這些最先進的AI技術工具。北鯤云超算平臺部署了AlphaFold2工具，而且借助硬件資源（如NVIDIA A100），預測2116個氨基酸的三維結構，只需要12個小時即可完成。快速、低成(cheng)本(ben)的(de)特(te)性可以實現規模化預測，這無(wu)疑(yi)是AI制藥(yao)領域的(de)一味催(cui)化劑。
借(jie)助北鯤云(yun)超(chao)算平(ping)臺(tai)，科(ke)學(xue)研究已無需(xu)自己配備高性能的計算機，只(zhi)需(xu)要登(deng)錄北鯤云(yun)超(chao)算平(ping)臺(tai)在線(xian)操作即可，為科(ke)研的發展提供(gong)極(ji)大的助力。以下是北鯤云(yun)超(chao)算平(ping)臺(tai)比較(jiao)吸引我的幾點優(you)勢，供(gong)大家(jia)參考。
· 海量算力隨時調用，按需使用極大地節省計算成本
· 支持多種作業提交方式，操作簡單
· 24小時在線服務，技術咨詢詳細耐心
· 計算任務進度實時追蹤
· 數據分級分權治理，數據安全有保障
