ISV（ Independent Software Vendors，以下簡稱ISV）計劃是由北(bei)鯤(kun)云(yun)(yun)(yun)發(fa)起(qi)，秉承完全開(kai)放的(de)生態(tai)策略，致力于與合(he)作伙伴一起(qi)，為有(you)高算(suan)力計算(suan)需求的(de)用戶提(ti)供(gong)更多樣且更具價值的(de)極致應用，給北(bei)鯤(kun)云(yun)(yun)(yun)用戶帶來(lai)更多選擇及便(bian)利，也為合(he)作伙伴提(ti)供(gong)平臺推廣服(fu)務及專業(ye)技術支(zhi)持。我們(men)希望與國內外(wai)計算(suan)機軟(ruan)件(jian)開(kai)發(fa)者成為合(he)作伙伴，將更多的(de)應用和(he)服(fu)務集成到北(bei)鯤(kun)云(yun)(yun)(yun)超算(suan)平臺。
港中文深圳理工學院-未來智聯網絡研究院-上海智峪生科聯合團隊（包括但不限于）帶著 PointSite（蛋白質上基于深度點云模型的小分子結合區域預測軟件 ）入駐北鯤云超算平臺，服務于生命信息行業用戶，有助于提高基于結構的藥物發現精度和未來潛在的靶點尋找的效率。
關于Pointsite
PointSite是一種無需模板的配體結(jie)合(he)位(wei)點預(yu)測(ce)方法，用于精確識(shi)別蛋白質配體結(jie)合(he)原子(zi)，它以蛋白質為中(zhong)心(xin)的方式在(zai)原子(zi)水平上(shang)進行蛋白質LBS識(shi)別。具體來說，PointSite主要由三個(ge)模塊(kuai)組成，原子(zi)點云轉換(APCT)模塊(kuai)、配體結(jie)合(he)原子(zi)預(yu)測(ce)(LAP)模塊(kuai)以及LBS識(shi)別(LBSI)模塊(kuai)。
在APCT模(mo)塊中，首先將(jiang)(jiang)原(yuan)始(shi)的(de)(de)蛋白質(zhi)結構從PDB格式轉換到原(yuan)子(zi)(zi)級(ji)的(de)(de)點(dian)云(yun)(yun)。LAP模(mo)塊將(jiang)(jiang)原(yuan)子(zi)(zi)的(de)(de)點(dian)云(yun)(yun)坐標轉換為稀(xi)疏體積表(biao)(biao)示，而(er)原(yuan)子(zi)(zi)的(de)(de)特征保持不變，利用(yong)基于子(zi)(zi)流(liu)形稀(xi)疏卷積(SSC)的(de)(de)U-net對(dui)配體原(yuan)子(zi)(zi)進(jin)行(xing)(xing)預(yu)測。由于稀(xi)疏卷積的(de)(de)操(cao)作，我們可以用(yong)更高的(de)(de)分(fen)辨率(lv)(lv)(lv)表(biao)(biao)示點(dian)云(yun)(yun)，并保持計(ji)算效率(lv)(lv)(lv)。接著，LBSI模(mo)塊將(jiang)(jiang)點(dian)云(yun)(yun)分(fen)割的(de)(de)結果和以口袋(dai)為中心的(de)(de)方法(fa)進(jin)行(xing)(xing)結合(he)：濾除較低概(gai)率(lv)(lv)(lv)的(de)(de)原(yuan)子(zi)(zi)，并對(dui)剩(sheng)余(yu)原(yuan)子(zi)(zi)進(jin)行(xing)(xing)重新排序，從而(er)得到更加(jia)精確的(de)(de)結合(he)位點(dian)原(yuan)子(zi)(zi)預(yu)測。
（PointSite工作示意圖）
作(zuo)為(wei)(wei)藥物設計(ji)的(de)第一環節，PointSite目(mu)前(qian)正在被運用(yong)于學(xue)術研(yan)究和藥物開發(fa)中。研(yan)究結(jie)果(guo)表(biao)明，PointSite中分割(ge)出(chu)的(de)結(jie)合位點(dian)原子可以(yi)作(zuo)為(wei)(wei)一個后(hou)處理工具(ju)，通(tong)過(guo)過(guo)濾和重新排(pai)序(xu)策略來指導任何以(yi)口袋(dai)為(wei)(wei)中心的(de)方(fang)法，以(yi)優先確定識(shi)別出(chu)的(de)偽表(biao)面點(dian)（PSPs）。由于以(yi)口袋(dai)為(wei)(wei)中心的(de)方(fang)法可能(neng)會輸出(chu)許多假陽性(xing)結(jie)果(guo)，因此(ci)后(hou)續(xu)的(de)優先級劃(hua)分步驟(zou)可以(yi)大(da)大(da)提(ti)高此(ci)類(lei)工具(ju)的(de)性(xing)能(neng)(識(shi)別成功率)。同時，在常用(yong)的(de)DCA準(zhun)則和所有口袋(dai)中心方(fang)法的(de)原子級IoU方(fang)面可以(yi)大(da)大(da)提(ti)高識(shi)別準(zhun)確性(xing)。因此(ci)，PointSite是基于結(jie)構的(de)藥物發(fa)現的(de)高效工具(ju)。
實驗結果
1、PointSite 識(shi)別結合位點原子的準確性(xing)
本部分的(de)實(shi)驗(yan)使用atom-IoU指標，即預測原(yuan)子(zi)集合(he)(he)和真實(shi)原(yuan)子(zi)集合(he)(he)的(de)交并比(bi)來衡量各方法預測的(de)結合(he)(he)位點原(yuan)子(zi)的(de)準(zhun)確(que)性。
表(biao)1列出了PointSite與其(qi)他方法在(zai)B277、DT198、ASTEX85、CHEN251、COACH420 和 HOLO4k數據集(ji)(ji)上的atom-IoU結果。從(cong)表(biao)1中可以看出，在(zai)幾乎所有數據集(ji)(ji)上，PointSite方法明(ming)顯優于其(qi)他方法，僅(jin)次(ci)于PointSite的方法是P2Rank。PointSite在(zai) DT198、B277、ASTEX85、COACH420 和 HOLO4k 上的atom-IoU分(fen)(fen)數分(fen)(fen)別比 P2Rank 高 7%、11%、14%、14% 和 15%。在(zai)CHEN251數據集(ji)(ji)，也就是P2Rank的訓練集(ji)(ji)上，PointSite與P2Rank也有相當的效果。
表1： 各方法在(zai)B277、DT198、ASTEX85、CHEN251、COACH420 和 HOLO4K 數(shu)據集上的識別(bie)性能比較(jiao)。（以 atom-IoU (%) 表示）
2、PointSite 預(yu)測結合位點中心位置的性能
DCA指標用于描述預測結合位點（口袋）的中心與配體的任何原子之間的最小距離，本部分的實驗用DCA指標來測量各方法預測結合位點中心位置的性能。
PointSite不僅(jin)可以(yi)單獨使用來預測(ce)結(jie)(jie)(jie)合(he)(he)位點相關的(de)(de)原(yuan)子，也可以(yi)作為一(yi)個(ge)靈活的(de)(de)過濾工具和(he)其他以(yi)口袋為中(zhong)心的(de)(de)方(fang)法(fa)結(jie)(jie)(jie)合(he)(he)，從而提高其他方(fang)法(fa)的(de)(de)預測(ce)性能。如表2所示，結(jie)(jie)(jie)合(he)(he)PointSite可以(yi)在(zai)幾乎所有數據集上(shang)顯著提高以(yi)口袋為中(zhong)心的(de)(de)方(fang)法(fa)的(de)(de)DCA 分(fen)數（除了 CHEN251，是 P2Rank 的(de)(de)訓練集）。值得(de)注意(yi)的(de)(de)是，對于SiteHound方(fang)法(fa)，它(ta)(ta)的(de)(de)原(yuan)始(shi)結(jie)(jie)(jie)果(guo)(guo)(guo)比 P2Rank 低約10-20% ，但是，在(zai)SiteHound 與(yu)PointSite結(jie)(jie)(jie)合(he)(he)后，它(ta)(ta)結(jie)(jie)(jie)果(guo)(guo)(guo)分(fen)別比 P2Rank 在(zai) B277、DT198、ASTEX85、COACH420 和(he) HOLO4k 上(shang)的(de)(de)原(yuan)始(shi)結(jie)(jie)(jie)果(guo)(guo)(guo)高 4%、2%、11%、8% 和(he) 11%。在(zai)一(yi)些數據集中(zhong)，如B277、ASTEX85、COACH420、HOLO4k，SiteHound的(de)(de)結(jie)(jie)(jie)合(he)(he)后結(jie)(jie)(jie)果(guo)(guo)(guo)甚至(zhi)比P2Rank結(jie)(jie)(jie)合(he)(he)后結(jie)(jie)(jie)果(guo)(guo)(guo)還要高1%、6%、5%、6%。
表2：以口袋(dai)為(wei)中(zhong)心的(de)方法以及這些(xie)方法與PointSite結(jie)合的(de)結(jie)果的(de)DCA指標(biao)（閾(yu)值(zhi)為(wei)4 ?）在B277、DT198、ASTEX85、CHEN251、COACH420 和 HOLO4K 數據集上(shang)的(de)識別(bie)性(xing)能比較。
3、CAMEO數據集上的atom-IoU和DCA性(xing)能結果(guo)
為了測試我們的點云分割方法是成功地學習到了三維蛋白質結構和結合原子之間的復雜關系，還是只是簡單地“記住”了訓練數據。我們從CAMEO數據集中選擇了難度較高的蛋白質結構，并且這些蛋白質不僅序列相似度很低 (< 25%)，而且與我們的訓練數據集的結構相似性度也較低(TMscore < 0.648)，從而來模擬真實的藥物發現場景。
如表3所(suo)示(shi)，在CAMEO數據集中，單獨(du)使(shi)用PointSite達(da)到了 0.43 atom-IoU，分別(bie)比(bi)單獨(du)使(shi)用FPocket、Site-Hound、MetaPocket2、DeepSite 和(he)(he) P2Rank提(ti)高了 18%、23%、19%、21% 和(he)(he) 6%，這表明PointSite具有(you)較好的泛化(hua)性。
當(dang)以口袋為(wei)中心的方法(fa)與PointSite結合時，它(ta)們的識別(bie)精(jing)度在(zai) atom-IoU 和 DCA 方面都(dou)有顯著提高。比較典型的是(shi)(shi)FPocket 和 SiteHound，它(ta)們分別(bie)是(shi)(shi)基(ji)于(yu)幾何和能量方法(fa)，而不是(shi)(shi)基(ji)于(yu)機器(qi)學習的方法(fa)（例如 DeepStie 和 P2Rank）。這些結果進一(yi)步證明(ming)了(le)我們的以蛋白質(zhi)為(wei)中心的方法(fa)與以口袋為(wei)中心的方法(fa)提取到(dao)的蛋白質(zhi)的信息是(shi)(shi)相互補充的。
表(biao)3：各方法在CAMEO數據集上(shang)的(de)(de)atom-IoU和DCA（閾值為(wei)4 ?）指標的(de)(de)比較(jiao)
4、案例分析
案例1：未結合-結合蛋白對（unbound-bound protein pairs）的案例
在藥物設計(ji)中，預(yu)測未(wei)結(jie)(jie)(jie)(jie)(jie)合(he)(he)(he)(he)(he)狀(zhuang)態下的(de)(de)蛋(dan)(dan)白(bai)(bai)(bai)質潛(qian)在結(jie)(jie)(jie)(jie)(jie)合(he)(he)(he)(he)(he)位點是一個重要的(de)(de)任務。如圖3所示(shi)，左邊(bian)三列是未(wei)結(jie)(jie)(jie)(jie)(jie)合(he)(he)(he)(he)(he)-結(jie)(jie)(jie)(jie)(jie)合(he)(he)(he)(he)(he)蛋(dan)(dan)白(bai)(bai)(bai)對1q1c-4lay（人體(ti)FKBP52的(de)(de)前1-260個殘基的(de)(de)蛋(dan)(dan)白(bai)(bai)(bai)質結(jie)(jie)(jie)(jie)(jie)構(gou)）。與配(pei)體(ti)結(jie)(jie)(jie)(jie)(jie)合(he)(he)(he)(he)(he)后，蛋(dan)(dan)白(bai)(bai)(bai)質和配(pei)體(ti)結(jie)(jie)(jie)(jie)(jie)合(he)(he)(he)(he)(he)的(de)(de)區(qu)域相(xiang)比于未(wei)結(jie)(jie)(jie)(jie)(jie)合(he)(he)(he)(he)(he)時有明顯的(de)(de)形變（見中間真實(shi)值(zhi)列中的(de)(de)紅色(se)點云標簽）。即使(shi)對于未(wei)結(jie)(jie)(jie)(jie)(jie)合(he)(he)(he)(he)(he)的(de)(de)蛋(dan)(dan)白(bai)(bai)(bai)質 1q1c，我們(men)的(de)(de) PointSite 也可(ke)以預(yu)測出近(jin)似的(de)(de)結(jie)(jie)(jie)(jie)(jie)合(he)(he)(he)(he)(he)位點。圖3右邊(bian)三列是未(wei)結(jie)(jie)(jie)(jie)(jie)合(he)(he)(he)(he)(he)-結(jie)(jie)(jie)(jie)(jie)合(he)(he)(he)(he)(he)蛋(dan)(dan)白(bai)(bai)(bai)對1p9r-1p9w（霍亂(luan)弧菌(jun)推定的(de)(de) NTPase EpsE 的(de)(de)蛋(dan)(dan)白(bai)(bai)(bai)質結(jie)(jie)(jie)(jie)(jie)構(gou)），即使(shi)在對未(wei)結(jie)(jie)(jie)(jie)(jie)合(he)(he)(he)(he)(he)蛋(dan)(dan)白(bai)(bai)(bai)結(jie)(jie)(jie)(jie)(jie)構(gou)的(de)(de)預(yu)測中存(cun)在更多的(de)(de)假陽性原子(zi)，PointSite 始終(zhong)可(ke)以為蛋(dan)(dan)白(bai)(bai)(bai)結(jie)(jie)(jie)(jie)(jie)構(gou)獲得(de)近(jin)似的(de)(de)配(pei)體(ti)結(jie)(jie)(jie)(jie)(jie)合(he)(he)(he)(he)(he)位點。
圖(tu)2：兩組未結(jie)合-結(jie)合蛋白對的預測結(jie)果的可視(shi)化效果圖(tu)
案例2：SARS-CoV-2 (COVID-2019) (PDB ID: 7BTF) 的(de)(de) RNA 依賴性 RNA 聚合(he)酶(mei)(mei) (RdRp) 和 SARS-Cov2 (PDB ID: 7BQY) 的(de)(de)主要蛋白(bai)酶(mei)(mei) (Mpro)的(de)(de)預測(ce)效果
如圖3所(suo)示(shi)，中間的(de)一列圖片(pian)顯(xian)示(shi)了(le)真(zhen)實的(de)結(jie)(jie)合(he)位(wei)點(dian)位(wei)置，最右邊的(de)一列顯(xian)示(shi)了(le)PointSite的(de)預測結(jie)(jie)果(guo)。PointSite不但能夠預測出準確的(de)結(jie)(jie)合(he)位(wei)點(dian)的(de)位(wei)置，而(er)且其預測出的(de)結(jie)(jie)合(he)位(wei)點(dian)的(de)位(wei)置也包括了(le)核心的(de)殘基所(suo)在的(de)位(wei)置。這些結(jie)(jie)果(guo)表(biao)明(ming)，PointSite 可以成為(wei)未來基于(yu)結(jie)(jie)構的(de)藥物設(she)計的(de)一個非常有潛力的(de)工具。
圖(tu)3 PointSite對(dui)SARS-CoV-2 (COVID-2019) (PDB ID: 7BTF) 的 RNA 依賴性 RNA 聚合酶 (RdRp) 和 SARS-Cov2 (PDB ID: 7BQY) 的主要蛋(dan)白(bai)酶 (Mpro)的預測結(jie)果
PointSite在北鯤云上的使用
PointSite的入駐是北鯤云ISV計劃重要的第一步，也是一個良好的開端。PointSite的入駐，為北鯤云的用戶提供了更多樣的選擇，能夠幫助用戶得到更精準的計算結果，提高計算效率。同時，PointSite結合北鯤云平臺產品與服務卓越的安全性及靈活性，能夠為用戶提供更優質的服務，幫助其進一步提升整體運營能力與盈利水平。
什么是北鯤云ISV計劃？
加入ISV計劃，北鯤云為您(nin)提供
我們(men)期待未來有更多(duo)的合作伙伴加入北鯤云ISV計劃。
